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科技成果 2

上海生科院揭示脊髓小脑共济失调症7型蛋白致病的新机制,研究揭示多聚谷氨酰胺延伸蛋白募集泛素受体蛋白质的分子机制

5月30日,国际学术期刊The FASEB Journal
发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所胡红雨研究组的研究论文PolyQ-expanded
huntingtin and ataxin-3 sequester ubiquitin adaptors hHR23B and UBQLN2
into aggregates via conjugated
ubiquitin
。该研究发现多聚谷氨酰胺延伸蛋白可以通过其自身的泛素化修饰募集细胞中与泛素相互作用的蛋白质,导致被募集的泛素受体蛋白的功能受损而引发细胞毒性。研究成果支持了课题组之前提出的挟持模型(Hijacking
Model),即蛋白质积聚募集与之相互作用的生物大分子是导致神经退行性疾病中出现生物分子功能丧失和细胞毒性的一个重要原因。

研究组的杨慧等研究人员发现PolyQ延伸的Ataxin-7可以将SAGA复合物中一个重要的去泛素化酶USP22
募集到不可溶的积聚物或包涵体中,而且该募集作用依赖于二者之间特异的相互作用。在SAGA复合物中,USP22的主要功能是负责组蛋白H2B
的去单泛素化,所以通过检测细胞中组蛋白H2B的单泛素化水平,可以推断PolyQ
延伸的 Ataxin-7对 SAGA复合物功能的影响。该研究结果显示,PolyQ
延伸的Ataxin-7降低了USP22 的去泛素化酶活性,显著增加细胞中单泛素化
H2B的水平,表明Ataxin-7的 PolyQ 延伸导致SAGA复合物中USP22
的去泛素化功能受损。该研究合理解释了SCA7
疾病中出现转录失调的原因,也为阐述SCA7疾病的病理机制提供了新的依据。

其次,poly-GA 聚集对其他蛋白质的捕获是否也会增加细胞毒性?在 poly-GA
聚集中富集的自噬相关蛋白 p62 就是进一步的研究对象之一 8。

PolyQ疾病是单基因突变引起的疾病,是用来研究神经退行性疾病致病机制的分子模型。胡红雨研究组杨慧和岳宏伟等以PolyQ延伸蛋白Huntingtin
和Ataxin-3
为对象研究了PolyQ延伸蛋白质募集细胞中泛素受体蛋白hHR23B和UBQLN2的分子机制及细胞效应。他们发现PolyQ延伸的Htt和Atx3可特异地将细胞中内源的泛素受体蛋白hHR23B和UBQLN2募集到不可溶的积聚物或包涵体中,这种特异性的募集作用依赖于泛素受体蛋白hHR23B和UBQLN2中负责与泛素相互作用的泛素结合结构域;进一步研究表明PolyQ延伸蛋白自身的泛素化对于该募集作用至关重要。他们还发现细胞中PolyQ延伸的Htt和Atx3可以通过募集hHR23B而降低在DNA修复中起重要作用的XPC蛋白的量,表明该募集作用可能通过使hHR23B功能受损而引发细胞毒性。该研究工作不仅阐明了PolyQ延伸蛋白募集泛素受体蛋白及形成含有泛素包涵体的分子机制,也让研究人员更进一步了解了PolyQ疾病和其它神经退行性疾病的致病分子机制。

图示:PolyQ延伸的Ataxin-7蛋白形成的积聚物或包涵体可以“挟持”去泛素化酶USP22到不可溶组分中,从而导致USP22将组蛋白H2B去单泛素化的功能受损。该模型解释了蛋白质积聚引起细胞毒性和神经退行性的原因。

这项工作不仅观察了细胞中 poly-GA 聚集的详细结构,而且将 poly-GA 结构与
poly- Q 结构进行了比较。Poly- Q
是另一种基因异常扩增形成的聚集,可导致另一种神经退行性疾病:亨廷顿病。2016
年,该研究组已经完成了对其结构的 3D cryo-ET 分析
7。这种比较揭示出的结构差异,可以帮助研究者对两种聚集致病机制的差异进行解读。

该项研究工作得到了国家科技部、基金委、中科院的经费及中国博士后科学基金的支持。

科技成果 1

这些结果又引出了几个需要回答的重要问题。

PolyQ延伸的蛋白质被泛素化修饰,形成的积聚物或包涵体可以通过修饰上去的泛素将细胞中的泛素受体蛋白hHR23B和UBQLN2等募集到不可溶积聚物或包涵体中,从而导致被募集蛋白的功能受损。

脊髓小脑共济失调症7型 (Spinocerebellar Ataxia 7,SCA7)
是由Ataxin-7蛋白的多聚谷氨酰胺(Polyglutamine,
PolyQ)区域发生异常延伸而引起的一种神经退行性疾病。患者表现为行走困难、手灵巧度下降、言语障碍及失明等临床症状。Ataxin-7蛋白是转录共激活因子
SAGA
复合物的一个亚基。Ataxin-7蛋白的PolyQ延伸会使其错误折叠,并形成积聚沉淀物或包涵体;有关这些积聚物或包涵体是否会影响SAGA复合物的功能还不是很清楚。

进一步的 3D cryo-ET 研究,以及对于 C9orf72
插入突变序列的天然翻译产物,而非本研究中使用的构建蛋白产物进行深入分析,可能会澄清患者体内聚集与研究中使用的模型聚集之间的异同。

科技成果 2

该项研究工作得到了国家科技部、基金委、中国科学院的经费支持;数据收集工作得到生化与细胞所公共技术服务中心的支持。

科技成果,文章来源

神经退行性疾病是一类与蛋白质错误折叠和积聚密切相关的疾病,主要包括阿尔兹海默病、帕金森病和多聚谷氨酰胺延伸类疾病。多聚谷氨酰胺延伸类疾病
(简称PolyQ疾病),是由特定基因的CAG三核苷酸重复序列延伸所引起的疾病,最常见的包括亨廷顿舞蹈症和脊髓小脑共济失调症3型。虽然此类疾病的致病蛋白质各不相同,但它们一个显著的共同特点是在特定神经元中形成不可溶的积聚物或包涵体。除了致病蛋白质,包涵体中还有很多其它生物分子,如泛素-蛋白酶体系统组分、自噬受体蛋白、分子伴侣和转录因子等。有趣的是,对于不同的神经退行性疾病相关的包涵体,其中有些成份是独特的,而有些成份却是一样的,像泛素、蛋白酶体组分、泛素受体蛋白hHR23B及UBQLN2及P97/VCP等。然而,为什么不同的神经退行性疾病相关蛋白质形成的包涵体中都含有泛素及泛素相关组份还是未知的。

9月4日,国际学术期刊The Journal of Biological Chemistry
发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所胡红雨研究组的研究论文Aggregation
of Polyglutamine-Expanded Ataxin-7 Specifically Sequesters
Ubiquitin-Specific Protease 22 and Deteriorates Its Deubiquitinating
Function in SAGA
Complex
。该论文发现脊髓小脑共济失调症7型蛋白可以通过特异的相互作用“挟持”去泛素化酶USP22,从而导致其功能受损。该研究揭示了脊髓小脑共济失调症7型蛋白致病的新机制,解释了蛋白质积聚的细胞毒性和神经退行性,为验证该研究组之前提出的“挟持模型”
(Yang H, et al, Scientific Reports, 2014, 4, 6410)
提供了新的实验证据。

翻译 寒雨

最后,poly-GA 是由 C9orf72
扩增产生的表达量最高的重复序列蛋白,但不是唯一一种——突变也可以产生甘氨酸

其次,当作者使用计算手段,在聚集中搜寻已知的大分子复合物时,他们发现许多蛋白酶体被募集到了
poly-GA 聚集中。而生化数据也表明,神经元中多达 50%
的蛋白酶体复合物都被募集于 poly-GA
纽带结构中。将蛋白酶体通过这种隔离机制从其在细胞中的正常位置移除,或许可以解释含有聚集的细胞中蛋白酶体活性的降低
4,8。核糖体是介导蛋白质合成的复合物,其大小与蛋白酶体相当,但极少存在于
polyGA 聚集物中,这表明蛋白酶体会主动招募 poly-GA 聚集或主动保持与
poly-GA 聚集的结合。poly- Q
纤维却与之不同,它不含蛋白酶体,但与多种细胞器的膜结构紧密接触,这种相互作用可以导致内质网等细胞器的膜结构发生形变。这种形变则可能影响蛋白质的翻译、运输和降解途径7。

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